COVID

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Les cellules humaines et les cellules de souris expriment chacune leur propre version de l'enzyme de conversion de l'angiotensine 2 (ACE2), le récepteur lié à la membrane qui sert de moyen d'entrée pratique pour le SRAS-CoV-2. Parce que l’ACE2 humain s’avère plus accueillant que l’ACE2 de souris, le COVID-19 humain n’est pas facilement récapitulé dans les modèles de souris ordinaires. Les modèles de souris génétiquement modifiés promettent cependant de faire progresser les études sur le COVID-19, qu’elles visent à détailler les mécanismes de la maladie ou à évaluer les vaccins et les traitements contre le COVID-19.

Pour garantir que le SRAS-CoV-2 soit chaleureusement accueilli chez les souris de laboratoire, des scientifiques représentant plusieurs instituts de recherche en Chine ont généré un modèle de souris exprimant l'ACE2 humain (hACE2) à l'aide de la technologie knock-in CRISPR-Cas9. Le nouveau modèle capture plusieurs caractéristiques du COVID-19 humain, notamment le développement d'une pneumonie interstitielle ; des taux de cytokines plus élevés et des lésions pulmonaires plus importantes avec l'âge ; et des symptômes gastro-intestinaux.

Les détails sont apparus le 27 mai dans Cell Host & Microbe, dans un article intitulé « Un modèle murin de l’infection et de la pathogenèse du SRAS-CoV-2 ». L'article décrit comment la technologie knock-in CRISPR-Cas9 a été utilisée pour générer un modèle de souris exprimant hACE2.

« Par rapport aux souris C57BL/6 de type sauvage, les souris hACE2 jeunes et âgées ont subi des charges virales élevées dans les poumons, la trachée et le cerveau lors d'une infection intranasale », ont écrit les auteurs de l'article. « Bien qu’aucun décès n’ait été observé, une pneumonie interstitielle et des cytokines élevées ont été observées chez des souris hACE2 âgées infectées par le SRAS-CoV-2. Il est intéressant de noter qu’il a été démontré que l’inoculation intragastrique du SRAS-CoV-2 provoque une infection productive et entraîne des modifications pathologiques pulmonaires chez les souris hACE2.

Wang et ses collaborateurs suggèrent que leur modèle murin présente plusieurs avantages par rapport à d'autres souris génétiquement modifiées qui expriment hACE2 pour modéliser l'infection par le SRAS-CoV-2. Au lieu d’être inséré au hasard, hACE2 est inséré précisément dans un site spécifique du chromosome X et remplace complètement la version murine de la protéine.

Les scientifiques affirment également que leur modèle est génétiquement stable, avec peu de différences entre les individus. De plus, les charges d’ARN viral dans les poumons sont beaucoup plus élevées et la distribution résultante de hACE2 dans divers tissus correspond mieux à celle observée chez l’homme.

"La présence d'ARN viraux dans le cerveau était quelque peu inattendue, car seuls quelques patients atteints du COVID-19 ont développé des symptômes neurologiques", a noté Cheng-Feng Qin, co-auteur principal de l'étude, de l'Académie des sciences médicales militaires (AMMS) de Pékin.

La protéine SARS-CoV-2 S, qui se lie à hACE2 pour pénétrer dans les cellules hôtes, était également présente dans les tissus pulmonaires et les cellules cérébrales. De plus, les chercheurs ont identifié les principales cellules des voies respiratoires ciblées par le SRAS-CoV-2 comme étant les cellules Clara qui produisent la protéine CC10. "Notre résultat fournit la première ligne de preuves montrant les principales cellules cibles du SRAS-CoV-2 dans les poumons", a soutenu Yu-Sen Zhou, co-auteur principal de l'étude de l'AMMS.

De plus, les souris ont développé une pneumonie interstitielle, qui affecte les tissus et l’espace autour des sacs aériens des poumons, provoquant l’infiltration de cellules inflammatoires, l’épaississement de la structure qui sépare les sacs aériens et des lésions des vaisseaux sanguins. Par rapport aux jeunes souris, les souris plus âgées présentaient des lésions pulmonaires plus graves et une production accrue de molécules de signalisation appelées cytokines. Prises ensemble, ces caractéristiques récapitulent celles observées chez les patients COVID-19.

Lorsque les chercheurs ont administré le SRAS-CoV-2 dans l’estomac, deux des trois souris ont présenté des niveaux élevés d’ARN viral dans la trachée et les poumons. La protéine S était également présente dans le tissu pulmonaire, qui présentait des signes d’inflammation. Selon les auteurs, ces résultats concordent avec l’observation selon laquelle les patients atteints de COVID-19 présentent parfois des symptômes gastro-intestinaux tels que diarrhée, douleurs abdominales et vomissements. Mais pour établir une infection par l’estomac, il fallait 10 fois plus de dose de SARS-CoV-2 que par le nez.